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Cancer de la prostate : identification d’une nouvelle cible thérapeutique et d’un marqueur pronostique 

Grâce aux nouvelles techniques de biologie moléculaire, et en particulier grâce à l’utilisation du séquençage d’ARN en cellule unique, une équipe de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg a décrit les étapes précoces du développement des cancers de la prostate. Les chercheurs ont notamment identifié une molécule clé dans leur progression, ainsi qu’un marqueur biologique du risque de récidive après chirurgie.

À l’échelle mondiale, le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes (après celui du poumon). Son dépistage précoce s’appuie sur le dosage d’un biomarqueur sanguin, l’antigène spécifique de la prostate (ou PSA). Malheureusement, ce dosage ne permet pas de discerner des tumeurs dites indolentes, qui évolueront peu, de celles qui deviendront agressives et doivent être rapidement traitées. Dès lors, la majorité des anomalies détectées conduisent à la mise en route d’un traitement, avec un risque non négligeable d’effets indésirables tels que l’incontinence urinaire ou la dysfonction érectile. Aussi, disposer de biomarqueurs de la progression de ce cancer améliorerait considérablement son diagnostic et aiderait à la décision de traiter ou non. Mais pour découvrir de tels marqueurs, les chercheurs ont besoin de mieux connaître la biologie de la maladie et les protéines impliquées dans son développement.

Dans ce but, l’équipe de Daniel Metzger a conduit une étude chez des souris génétiquement modifiées pour développer un cancer de la prostate. Les scientifiques ont utilisé ce modèle pour suivre précisément comment s’y déroule la progression tumorale : « Chez l’humain nous n’avons pas accès aux premiers stades du développement de ce cancer, alors que ce modèle animal permet de suivre l’apparition des premières cellules cancéreuses, puis leur évolution sur plusieurs semaines jusqu’à la formation d’une tumeur », expliquent Daniel Metzger et Gilles Laverny, responsables de ces travaux.

La protéine HIF1A associée à la progression tumorale

L’utilisation de la technique du « séquençage d’ARN en cellule unique » a permis aux chercheurs d’identifier les gènes exprimés par chaque cellule, et cela à différents stades de progression de la tumeur, précancéreux puis cancéreux. De plus, ce travail a été effectué non seulement sur des cellules tumorales, mais aussi sur celles de leur microenvironnement.

Il est ainsi apparu que la protéine HIF1A était surexprimée dès le stade précancéreux, et que cette surexpression se maintenait dans les cellules malignes comme dans leur microenvironnement. Les voies de signalisation induites par HIF1A – qui jouent un rôle dans le métabolisme énergétique, la croissance ou encore la survie cellulaire – étaient elles-mêmes suractivées. L’expression de HIF1A est habituellement déclenchée par un déficit en oxygène (hypoxie), pour protéger les tissus. Et comme l’ont démontré les chercheurs, c’est également le cas ici. La prolifération rapide des cellules conduit en effet à une hypoxie locale.

« Nos travaux montrent que cette protéine exprimée très précocement est essentielle au développement tumoral. En utilisant des souris déficientes en HIF1A ou en bloquant chimiquement l’activité de cette protéine, nous avons observé que les tumeurs cessent de se développer. Nous disposons donc d’une nouvelle cible thérapeutique intéressante pour tenter de bloquer l’évolution du cancer au moment du diagnostic », expliquent les chercheurs.

TGM2, un marqueur pronostique

L’équipe strasbourgeoise a par ailleurs observé la surexpression d’une autre protéine dans les cellules cancéreuses, à un stade plus avancé : il s’agit de la transglutaminase 2 (TGM2). Afin de déterminer si les niveaux de TGM2 étaient prédictifs de la progression de la maladie chez l’homme, les chercheurs ont analysé des échantillons tumoraux de patients qui avaient subi une prostatectomie. Ils ont constaté que le niveau d’expression de TGM2 dans les tumeurs était corrélé au risque de rechute et de décès prématuré. « Ces résultats restent à confirmer sur d’autres cohortes de patients, mais nous avons vraisemblablement identifié un marqueur pronostique qui pourrait servir à adapter le traitement après la chirurgie, en fonction du risque estimé par analyse du tissu tumoral retiré. » Les chercheurs continuent à explorer la biologie de ce cancer et s’attèlent désormais à valider l’intérêt du dosage de TGM2 en vie réelle.


Daniel Metzger et Gilles Laverny travaillent dans l’équipe Rôles physiopathologiques des voies de signalisation des récepteurs nucléaires, à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (unité 1258 Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) à Illkirch.


Source : Mohamed A. Abu el Maaty et coll. Hypoxia-mediated stabilization of HIF1A in prostatic intraepithelial neoplasia promotes cell plasticity and malignant progression. Sciences Advances du 22 juillet 2022. DOI : 10.1126/sciadv.abo2295

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