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Diagnostiquer, traiter et accompagner les patients atteints de diabète atypique

La prise en charge des patients atteints de formes atypiques de diabète peut-elle être améliorée grâce à la médecine génomique personnalisée, une approche qui nécessite l’analyse de la totalité du génome de chaque patient ? C’est ce que cherche à évaluer un projet coordonné par le pôle recherche clinique de l’Inserm, dans le cadre du plan France médecine génomique 2025.

Un article à retrouver dans le rapport d’activité 2020 de l’Institut

Le plan France médecine génomique 2025 examine la mise en place de l’accès au diagnostic génétique en France, et les bénéfices de santé qui peuvent en être tirés. À cet effet, plusieurs groupes projets ont été mis en place à l’Inserm, dont le projet pilote diabète.

Le diabète, un poids croissant sur les dépenses de santé

Comme le rappelle Christian Boitard, directeur de l’institut thématique Physiopathologie, métabolisme, nutrition et directeur scientifique du projet pilote diabète, « l’impact du diabète sur la santé des populations est désormais majeur, ce qui se traduit également dans les dépenses de santé. Cela inquiète l’assurance maladie, et justifie d’évaluer l’intérêt du séquençage haut débit du génome entier dans le diagnostic et la prise en charge des patients atteints de formes atypiques de diabète. » La prévalence du diabète dans la population française est de 7,5 % dans la tranche d’âge 20–79 ans, avec un nombre de décès difficile à évaluer – entre 35 000 et 50 000 morts par an environ. Quant au taux de mortalité brut lié au diabète en causes multiples, il serait supérieur à 50/100 000 selon les données de Santé publique France. Il faut ajouter à ce tableau funeste 8,3 % de patients souffrant d’intolérance au glucose et à haut risque de développer un diabète complet. En France, la charge totale des coûts directs a été estimée à 12,9 milliards d’euros, soit environ 10 % des dépenses totales de santé. Le coût hospitalier en représente 37,2 %, les coûts ambulatoires 36 % et les dépenses en médicaments 26,8 %. « Les erreurs de diagnostic du diabète et l’échec à définir les traitements appropriés dans les premières années suivant son apparition sont susceptibles d’avoir un impact majeur sur les dépenses de santé », souligne Christian Boitard.

Le diabète couvre en réalité un spectre de maladies distinctes, parmi lesquelles le diabète de type 1 et de type 2 sont les deux formes les plus fréquentes rencontrées en clinique. Le diabète de type 1 (DT1) est considéré comme une maladie auto-immune, tandis que le diabète de type 2 (DT2) est généralement classé comme une maladie métabolique, conséquence d’un défaut fonctionnel des cellules bêta et d’une réponse insulinique défectueuse. Ce dernier évolue avec le temps vers la perte progressive de la sécrétion d’insuline. L’augmentation spectaculaire de son incidence, qui représente désormais 85 % de toutes les formes de diabète, a été qualifiée d’épidémie mondiale, suivant en cela l’augmentation de l’incidence de l’obésité. Selon les chercheurs, il englobe probablement un spectre hétérogène de différentes maladies.

Analyser les diabètes atypiques et leurs bases génétiques

Dans les formes courantes de diabète de types 1 et 2, des études génétiques ont conduit à l’identification de multiples variants de gènes associés. Dans le DT1, plus de 60 variants génétiques ont ainsi été isolés, et plus de 200 dans le cas du DT2. Le risque de DT2 est 3 à 7 fois plus élevé chez les frères et sœurs d’un patient DT2 qu’en l’absence d’antécédents familiaux. Le diabète de type 2 est donc vu comme un prototype d’une maladie polygénique et multifactorielle… mais de nombreuses formes, dites atypiques, sont encore mal connues. Ainsi, le séquençage du génome entier devrait contribuer à combler le déficit d’information génétique en identifiant la contribution de nouveaux gènes à la maladie, au sein du sous-ensemble de patients diagnostiqués comme diabétiques mais présentant des phénotypes cliniques atypiques.

Le projet pilote porté par l’Inserm se concentre sur ces patients affectés par ces formes atypiques de diabète, sans évidence biologique d’auto-immunité (diabète de type 1), ni présentation clinique correspondant au cadre commun du diabète de type 2. Bruno Laviolle est le méthodologiste du projet, aux côtés de Jean-François Gautier (investigateur principal), de Francis Guillemin (économie de la santé), d’Éric Pasmant (approche génomique) et de Jean-François Deleuze (génotypage). Il explique : « L’objectif principal de l’étude est d’évaluer la contribution du séquençage du génome entier couplé à une réunion de concertation pluridisciplinaire sur le diagnostic des formes atypiques de diabète. Cette concertation pluridisciplinaire existe déjà pour d’autres pathologies comme les cancers. Nous avons maintenant l’habitude de réunions de travail entre généticiens, biologistes et cliniciens en vue de définir le traitement le mieux adapté au patient. »

Un protocole finalisé… mais une progression encore gelée par la pandémie

Pour évaluer le bénéfice patient, environ 1 200 malades vont être recrutés dans une vingtaine de centres hospitaliers : un tiers recevra la prise en charge standard des diabètes atypiques, les autres bénéficieront d’un séquençage complet du génome et d’une concertation pluridisciplinaire pour la définition du traitement. « Ce protocole est singulier, explique Bruno Laviolle. J’organise depuis au moins 15 ans des essais cliniques, et celui-ci est particulièrement complexe et stimulant. Nous avons défini des critères stricts de recrutement sur la base de l’âge, du poids, de la caractérisation du diabète comme atypique. Ensuite, nous mènerons un suivi long, avec un premier bilan à deux ans pour évaluer le bénéfice diagnostique dans le groupe ayant bénéficié du séquençage, puis un bilan à cinq ans sur le bénéfice clinique. Car la preuve de concept associée à l’essai concerne le gain de santé réel. »

Les chercheurs du projet pilote sur le diabète poursuivent également de nombreux objectifs secondaires. Dans le domaine clinique, l’essai évaluera la survenue de complications à long terme associées au diabète en fonction du génotype du patient. D’un point de vue psychosocial, l’expérience et l’attente des patients diabétiques seront étudiées de près : comment acceptent-ils les tests génétiques ? Veulent-ils avoir accès aux résultats secondaires, ne concernant pas leur diabète mais d’autres conditions ? Le diagnostic a‑t-il des conséquences en matière de santé perçue ? Quel est le besoin quant à l’accompagnement, à l’information médicale, au soutien psychosocial ? Dans un angle plus exploratoire, le séquençage du génome entier est aussi susceptible d’identifier de nouveaux gènes et de nouvelles cibles thérapeutiques. Enfin, la pratique et l’expérience des professionnels en matière de tests génétiques vont bénéficier du projet diabète, comme des autres projets pilotes. « Nous avons dû inventer tout cela dans le cadre du plan France médecine génomique, rappelle Christian Boitard. Le circuit des prélèvements génétiques, les centres référents, le centre de traitement des données. Cet énorme travail d’organisation et de logistique est mutualisé, le projet diabète bénéficiant des autres projets déjà lancés, tout en apportant ses spécificités. »

La pandémie de Covid-19 a ralenti le processus conduisant au lancement de l’étude et au recrutement des patients. « Nous ne voulons pas que la vitesse de recrutement soit impactée par la Covid, car cette vitesse doit rester assez constante, comme le prévoit le design de l’étude. Or, beaucoup de consultations standards ont été gelées dans les hôpitaux », explique Bruno Laviolle. Les équipes sont prêtes. Dès que le protocole sera validé au plan réglementaire, et dès que la pression de la pandémie sur les consultations du diabète sera levée, les premiers patients pourront bénéficier du séquençage complet de leur génome et d’un suivi personnalisé de leurs soins.

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Cellules du pancréas endocrine de souris produisant de l’insuline (en vert) et du glucagon (en rouge). L’ADN des cellules est marqué en bleu.

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