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HUSH : un complexe qui fait taire le VIH

Chez les personnes infectées par le virus responsable du sida (VIH), certaines cellules abritent l’agent infectieux sous une forme latente : le virus est présent, intégré dans le génome de l’hôte, mais il ne se multiplie pas. Ces réservoirs de virus dormants posent problème car on ne sait pas les éliminer. Une équipe de l’institut Cochin* à Paris pense qu’un complexe protéique présent dans nos cellules, nommé HUSH, pourrait participer à ce phénomène. En travaillant à le démontrer, les chercheurs viennent de découvrir un nouveau mécanisme d’action du complexe.

En anglais, Hush ! signifie « Chut ! ». En biologie moléculaire, c’est le nom donné à un complexe protéique capable de faire taire nos gènes. Découvert en 2015 dans le noyau de cellules, il a en effet pour fonction d’inhiber l’expression de gènes en y déposant des marques épigénétiques (des modifications chimiques de l’ADN) qui les rendent inaccessibles à la machinerie de transcription. Le complexe HUSH intéresse notamment les chercheurs qui étudient le VIH car il pourrait être impliqué dans le phénomène de latence observé avec ce virus. « Lors d’un traitement par trithérapie, l’infection est contrôlée. Le virus ne se multiplie plus. Mais le VIH persiste dans certaines cellules sous une forme inactive. C’est ce qu’on appelle les réservoirs viraux. Nous avons émis l’hypothèse que, dans ces cellules, le VIH pouvait s’être inséré dans des régions du génome mise sous silence par HUSH », explique Florence Margottin-Goguet*, responsable de l’équipe VIH‑1, facteurs de restriction et latence à l’institut Cochin.

En 2018, l’équipe a découvert que Vpx, une protéine du VIH‑2, a la capacité de dégrader le complexe HUSH : « C’était une donnée suffisante pour penser que ce complexe pose un problème au virus. Dès lors nous avons considéré que HUSH constituait un système de défense antiviral intracellulaire, capable de bloquer la réplication du VIH lorsque l’ADN viral s’intègre dans une région “surveillée” par le complexe. Cette piste a été confirmée par d’autres laboratoires », résume Florence Margottin-Goguet.

Inactiver les gènes et détruire les ARN

Depuis, la structure et le fonctionnement de HUSH ont été mieux décrits. Il est composé de trois protéines, TASOR, MPP8 et Periphilin. Et, il est uniquement présent dans des régions du génome où l’ADN est déjà partiellement inaccessible à la machinerie de transcription (la chromatine y est en partie condensée). Le complexe y repère une marque épigénétique, H3K9me3, et s’y lie via sa protéine MPP8. Il progresse ensuite le long de l’ADN, déposant régulièrement la même marque avec pour conséquence d’inactiver les gènes qui se trouvent sur son passage. Mais ce n’est pas tout. Roy Matkovic, jeune chercheur de l’équipe de Florence Margottin-Goguet, financé par Sidaction, vient de découvrir une nouvelle fonction de HUSH : « Si des ARN sont malgré tout produits à partir des gènes mis sous silence, la protéine TASOR interagit alors avec une protéine cellulaire pour les éliminer : ces ARN sont immédiatement détruits ! », détaille le scientifique.

Les recherches se poursuivent sur le niveau d’implication de HUSH dans le contrôle de l’infection par le VIH. Mais à ce stade, les chercheurs imaginent le scénario suivant : « Quand le VIH entre dans une cellule, son ADN s’intègre généralement dans une région active du génome, qui permet l’expression des gènes viraux. La production de nouveaux virus entraîne alors la destruction de la cellule infectée. Plus rarement, l’ADN du virus s’insère dans une région de l’ADN peu active, dans laquelle HUSH est présent. En conséquence, les gènes viraux sont inactivés. Dans ces cellules, le virus persiste sous une forme dormante, jusqu’à ce qu’un événement entraîne le réveil de ses gènes et la reprise de sa réplication, propose Florence Margottin-Goguet. Si tel est le cas, augmenter l’activité de HUSH pourrait maintenir ces gènes inactivés. Réduire son activité pourrait, au contraire, libérer l’expression des gènes viraux et permettre d’éliminer les réservoirs viraux. Nous allons désormais étudier ces possibilités dans des modèles cellulaires. »

Note :
*unité 1016 Inserm/CNRS/Université de Paris, Institut Cochin, Paris

Source : R Matkovic et coll. TASOR epigenetic repressor cooperates with a CNOT1 RNA degradation pathway to repress HIV. Nature Communications, édition en ligne du 10 janvier 2022. DOI : 10.1038/s41467-021–27650‑5

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