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La nétrine‑1, un nouvel acteur dans l’inflammation hépatique

Initialement connue pour son rôle dans la survie de cellules tumorales, la nétrine‑1 pourrait aussi être fortement impliquée dans l’évolution des maladies du foie vers la fibrose ou le cancer : cette protéine serait surexprimée lors d’une inflammation hépatique aigüe, et en favoriserait l’entretien.

En l’absence de traitement efficace, les maladies hépatiques chroniques inflammatoires évoluent parfois vers la cirrhose voire le cancer du foie (hépatocarcinome), et cela indépendamment de leur origine – infectieuse, métabolique, alcoolique, auto-immune ou génétique. Ce phénomène s’expliquerait par le fait qu’elles partagent des processus pathologiques communs. Pour en savoir plus, des chercheurs se sont penchés sur le rôle de la nétrine‑1, une molécule dont le taux est plus élevé dans les cellules hépatiques malades. « Cette protéine protège certaines cellules de la mort par apoptose, notamment les cellules tumorales. Mais son action n’a pas été précisément décrite dans le cadre de maladies chroniques du foie », explique Romain Parent*, qui a encadré ces travaux.

Les efforts du chercheur et de son équipe ont permis de confirmer que la nétrine‑1 est d’autant plus exprimée dans des cellules hépatiques que l’inflammation du foie est sévère. Leurs résultats montrent aussi que le mécanisme à l’œuvre ne repose pas sur une classique augmentation de la synthèse de l’ARN messager à l’origine de la nétrine‑1, mais plutôt sur une intensification de la traduction de ces ARN messagers en protéines. « Si ce résultat ne conditionne pas la compréhension des phénomènes physiopathologiques impliqués, il est important sur le plan fondamental : il rappelle que la quantité totale d’ARN messager ne reflète pas exactement la quantité de la protéine correspondante présente dans une cellule. Il faut donc conduire une analyse fine de toutes les étapes impliquées dans la modulation de sa synthèse pour étudier la régulation d’un phénomène physiopathologique avec le plus d’exactitude possible. »

Désactiver un acteur de l’inflammation pour mieux comprendre les autres

Dans un second temps, les chercheurs ont voulu évaluer l’importance de la nétrine‑1 dans les processus associés à l’évolution de la maladie hépatique : ils ont testé l’effet du NP137, un anticorps monoclonal anti-nétrine‑1 expérimenté dans la prise en charge de certains cancers. Les premiers résultats obtenus confirment que bloquer la nétrine‑1 réduit une inflammation aiguë initiée quelques heures auparavant.

Romain Parent souhaite poursuivre ces travaux en étudiant comment le blocage durable de la protéine peut modifier l’évolution d’une atteinte hépatique, cette fois-ci dans le contexte d’une inflammation chronique : « Celle-ci conduit, au moins indirectement, à la cancérisation du tissu hépatique. Or, la plupart des traitements qui la ciblent sont insuffisamment efficaces pour la contrer. En effet, l’inflammation se propage par de multiples voies biologiques qui sont différentes selon l’origine de la maladie et, peut-être aussi, selon la durée de son évolution. Notre travail suggère qu’il est possible de désamorcer l’un des mécanismes à l’œuvre. Cela peut être intéressant sur le plan clinique, pour envisager de nouveaux traitements de ces maladies. Sur un plan plus fondamental, cela montre que l’on peut « éteindre » une voie inflammatoire définie pour étudier plus finement son intrication avec les autres voies impliquées simultanément. » Une approche qui pourrait permettre d’identifier les subtilités qui distinguent les maladies hépatiques chroniques entre elles, avec l’espoir – in fine – de proposer des outils thérapeutiques plus ciblés.

Note :
* Unité 1052 Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard, Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL), équipe Hépatites virales et pathogenèse des maladies chroniques du foie.

Source : R Barnault, C Verzeroli, et coll. Hepatic inflammation elicits production of proinflammatory netrin‑1 through exclusive activation of translation. Hepatology, édition en ligne du 7 mars 2022. Doi : 10.1002/hep.32446

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