Comment les cellules cancéreuses parviennent à quitter les capillaires cérébraux qui les transportent dans le but de former des métastases cérébrales ?
Des travaux* de l’équipe de Jacky Goetz (unité 1109 Inserm/Université de Strasbourg, équipe Biomécanique des tumeurs) menés depuis plusieurs années en collaboration avec les équipes de Frank Winkler (DKFZ) et Yannick Schwab (EMBL), ont permis de résoudre en partie ce mystère et de confirmer un mécanisme inattendu où l’endothélium vasculaire s’avère être un allié des cellules tumorales.
En 2013, l’équipe de Jacky Goetz (Tumor Biomechanics Lab, CRBS, Strasbourg) s’est associée à celle de Yannick Schwab (EMBL) pour poursuivre le développement d’une technique avant-gardiste de microscopie qui leur permet de suivre une cellule unique, en l’occurrence tumorale, dans ses pérégrinations vers la formation de métastases (Karreman et al., Plos one, 2014).
Grâce à ces technologies, ils observent alors pour la première fois que la paroi endothéliale des capillaires sanguins est réactive à la présence de cellules tumorales circulantes par l’extension intravasculaire de structures micrométriques protrusives qui avoisinent la cellule tumorale piégée dans le capillaire (Follain et al. Dev Cell 2018). En poursuivant leurs travaux et en modélisant ces étapes dans un embryon de poisson-zèbre, ils démontrent que la réactivité de l’endothélium vasculaire au flux sanguin permet à ces cellules de générer ce remodelage intravasculaire. L’équipe est capable de les enrayer à l’aide de drogues utilisées en clinique et connues pour leur efficacité anti-angiogénique (Follain, Osmani et al Sci Rep 2021).
Dans ce dernier travail** reposant sur les approches de suivi longitudinal de métastases cérébrales développées par l’équipe de F.Winkler ainsi que les techniques de microscopie corrélative développées par les 3 équipes, les chercheurs ont pu démontrer que ce remodelage intravasculaire (qui promeut l’extravasation des cellules tumorales), mais également post-extravasation (et qui favorise la croissance métastatique), était contrôlée par la sécrétion de MMP9 (Matrix métalloprotéase 9) par les cellules tumorales, qui est une protéase connue pour digérer la matrice extracellulaire. A l’aide d’approches pharmacologiques et de modèles dépourvus de MMP9, ils ont pu mettre en lumière le rôle central joué par cette molécule sécrétée pour favoriser le remodelage vasculaire et ainsi permettre la genèse et la croissance de métastases cérébrales.
Ces résultats valident la découverte d’un nouveau mécanisme d’extravasation des cellules tumorales dans le contexte des métastases cérébrales, ils identifient également des mécanismes moléculaires dont le ciblage permettrait de les enrayer.
*soutenus par l’Institut National du Cancer et la Ligue contre le Cancer
**Active remodeling of capillary endothelium via cancer cell-derived MMP‑9 promotes metastatic brain colonization M.A. Karreman (1,2,3,*), A.T. Bauer (4), G. Solecki (1,2,5), A.S. Berghoff (1,2,6), C.D. Mayer (1,2), K. Frey (1,2), N. Hebach (1,2), M.J. Feinauer (1,2), N.L. Schieber (3,7), C. Tehranian (2), L. Mercier (8,9), M. Singhal (10,11,12), V. Venkataramani (1,2,13), M.C. Schubert (13), D. Hinze (14), M. Hölzel (14), I. Helfrich (15,16,17), D. Schadendorf (15,16), S.W. Schneider (4), Dana Westphal (18), H.G. Augustin (10,11,16), J.G. Goetz (8), Y. Schwab (3,19), W. Wick (1,2), and F. Winkler (1,2,*)
Cancer Research, online first, January 19th 2023
Autres références :
Gautier Follain, Naël Osmani, Luc Mercier, Maria Jesus Garcia Leon, Ignacio Busnelli, Angelique Pichot, Nicodème Paul, Raphaël Carapito, Siamak Bahram, Olivier Lefebvre, Jacky G. Goetz. Impairing flow-mediated endothelial remodeling reduces extravasation of tumor cells. Sci Rep., 2021, 11, Article number : 13144
Follain G., Osmani N., Azevedo SA., Allio G., Mercier L., Karreman MA., Solecki G., Garcia-Leon MJ., Lefebvre O., Fekonja N., Hille C., Chabannes V., Dollé G., Metivet T., Prudhomme C., Pichot A., Paul N., Carapito R., Barham S., Ruthensteiner B., Kemmling A., Siemonsen S., Schneider T., Fiehler J., Glatzel M., Winkler F., Schwab Y., Pantel K., Harlepp S., Goetz JG. Hemodynamic forces tune the arrest, adhesion and extravasation of circulating tumor cells. Developmental Cell • 2018, Apr 9;45(1):33–52
Matthia A. Karreman, Luc Mercier, Nicole L. Schieber, Gergely Solecki, Guillaume Allio, Frank Winkler, Bernhard Ruthensteiner, Jacky G. Goetz* and Yannick Schwab*. (*Co-corresponding authors). Fast and precise targeting of single tumor cells in vivo by multimodal correlative microscopy Journal of Cell Science • 2016 •129(2): 444–456. Matthia A. Karreman, Luc Mercier, Nicole L. Schieber, Yannick Schwab* and Jacky G. Goetz* (* Co-corresponding authors). Correlating intravital imaging to 3D electron microscopy links in vivo tumor cell behavior to ultrastructure. Plos One • 2014 • Dec 5;9(12):e114448.
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